6 febbraio2012 (Congresso Medico) – Gli inibitori del DPP-IV (dipetidil-peptidasi-IV) hanno un uso sempre più vasto per ciò che concerne il raggiungimento dei target glicemici, ma sono sempre più numerose le osservazioni che ci fanno pensare a un loro impiego a tutto tondo nella gestione del diabete.
Un numero crescente di evidenze suggerisce un importante ruolo del GLP-1 (glucagon-like peptide 1) nella regolazione della glicemia postprandiale e della sazietà, ma il GLP-1 ha un’azione breve perché è inattivato dal DPP-IV, enzima altamente espresso nelle cellule infiammatorie. Tale enzima, originariamente descritto come marker di differenziazione/attivazione delle cellule T, asporta la porzione N-terminale dei bersagli suscettibili al DPP-IV e cioè il GLP-1, le citochine e le chemochine.
Il DPP-IV inoltre ha alta affinità per la adenosin deaminasi di membrana e potenzia l’inattivazione della adenosina, mediatore che interviene nella migrazione cellulare: queste evidenze suggeriscono che il DPP- IV può influenzare la migrazione dei leucociti attraverso la modulazione di stimoli purinergici pericellulari.
L’asse incretinico comprende il recettore del GLP-1, il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente e il DPP-IV, ed è ampiamente espresso nel sistema cardiovascolare: precedenti lavori ci hanno suggerito che il legame del GLP-1 col suo recettore, sia nei cardiomiociti sia nelle cellule endoteliali, determina miglioramento nella sopravvivenza e nelle funzioni cellulari. Altre evidenze, inoltre, suggeriscono che gli effetti vasodilatatori del GLP-1 correlano con un aumentato rilascio di GMPc (guanosinmonofosfato ciclico). Restano però ancora da chiarire ulteriormente gli effetti delle incretine nel ridurre le complicanze cardiovascolari a lungo termine.
In un recente articolo del Dott. Zubair Shahe coll. (Columbus, Ohio; USA) (1-2) sono stati ottenuti dati che possono far pensare a interessanti implicazioni sull’uso degli inibitori del DPP-IV nell’ambito dell’aterosclerosi.
In un modello di aterosclerosi e di resistenza insulinica, gli autori hanno osservato che la somministrazione di alogliptina, inibitore ad alta affinità del DPP-IV, per dodici settimane, ha determinato in topi maschi LDLR (deficienti per recettori delle LDL) modificazioni dei seguenti parametri: miglioramento dei marker di resistenza insulinica, riduzione della pressione arteriosa, diminuzione dell’adiposità viscerale con riduzione dell’aterosclerosi e dell’infiammazione, come evidenziato dalla riduzione del contenuto macrofagico nella placca e nel tessuto adiposo. Sono state osservate, inoltre, importanti modificazioni cellulari consistenti in uno shift verso un alternativo fenotipo macrofagico attivato: in sintesi, si è avuta riduzione del numero dei macrofagi CD11b+, CD11c+, Ly6Chi (marker di resistenza insulinica)e sovraregolazione di quelli CD163 (indicativi di ridotta resistenza insulinica). Tali cambiamenti hanno portato, in ultima analisi,a una riduzione dellecitokine proinfiammmatorie, mediatori che sottendono i meccanismi patogenetici responsabili della formazione e dell’accrescimento della placca aterogena.
I fenomeni descritti vedono come loro principale spiegazione l’inibizione della chemiotassi monocitica tramite cambiamenti nelle interazioni actina-citoscheletro Rac-dipendenti (proteine della famiglia delle GTPasi che regolano l’organizzazione del citoscheletro).
Questi dati mettono in risalto gli effetti pleiotropici degli inibitori del DPP-IV e l’importanza della riduzione dell’infiammazione adiposa e vascolare, che porta a una riduzione dell’aterosclerosi. Tale studio ci offre inoltre uno spunto di riflessione circa un potenziale ruolo di questi agenti nel prevenire o ritardare le complicanze cardiovascolari correlate al diabete.
1) Circulation 2011 Nov 22
PubMed
2) Circulation 2011 Nov 22
PubMed
